מסלולי איתות רבים ידועים במעורבותם בוויסות שפעול תאי T, שהם הגורמים המשפיעים העיקריים על התגובה החיסונית נגד סרטן. בין נקודות הבקרה המבטיחות ביותר הנמצאות כיום בפיתוח ניתן למצוא את OX40.

החלבון OX40 , הידוע גם כ-CD134, הינו קולטן קו-סטימולטורי הקושר את הליגנד שלו, OX40L, וכך מתחיל מסלול אירועים תאי הדרוש לשפעול מלא של תאי T. אגוניסטים המחקים את ההשפעה של OX40L יכולים להגביר את איתות OX40 ואולי אף להתגבר על דיכוי הפעילות החיסונית האנטי-סרטנית בקרב חולי סרטן.

OX40 נמצא על פני שטח תאי T במשך 24 עד 48 שעות לאחר החשיפה הראשונית לאנטיגן. בדומה למולקולות קו-סטימולטוריות וקו-אינהיביטוריות אחרות (קבוצת קולטנים בעלת פעילות נגדית לזו של OX40 אשר מפסיקה את פעילות תאי T וכוללת את CTLA-4 ו-PD-1), גם OX40 שייך למשפחת העל של חלבוני TNFי(tumor necrosis factor).

אותות OX40 מגיעים לשיאם בעת שפעול מוגבר של תאי T, הישרדות ממושכת של תאי T, יצירת תגובת זיכרון חיסוני, מניעת סבילות לתאי T והפחתה אפשרית של פעילות מדכאת-חיסון של תאי T רגולטורים.

ישנם מחקרים קליניים אשר בוחנים השימוש באגוניסטים של OX40 בשילוב עם אימונותרפיות של נקודות בקרה, כריתה כירורגית, רדיותרפיה ואף קוקטיילים של שלוש תרופות. שבעה אגוניסטים של OX40 נמצאים כעת בפיתוח, שישה מתוכם בצורת נוגדן חד-שבטי ואחד הינו חלבון איחוי עם חלק מסוים בנוגדן, OX40L-Fc.

מספר מחקרים קליניים בחנו את ביטוי OX40 על פני תאי T שהסתננו לגידול. למרות ש-OX40 הפגין נוכחות על פני תאים אלו במספר סוגי סרטן, הביטוי של קולטן זה בתוך הגידול נמוך, כך שתאי T שהסתננו לגידול ככל הנראה אינם משופעלים במלואם. מעניין לגלות, כי הביטוי הגבוה יותר של OX40 נמצא דווקא על פני תאי T רגולטורים שהסתננו לגידול, אשר פעילותם מדכאת את התגובה החיסונית.

קיימת הצדקה לשילוב אגוניסטים של OX40 עם חוסמי נקודות בקרה ואימונותרפיות אחרות וישנן הוכחות פרה-קליניות חזקות לפעילות סינרגיסטית של שילובים אלו. במודל עכברים של סרטן השחלות, למשל, שילוב של OX40 עם חוסם PD-L1 הביא לשיפור מובהק בהישרדות בהשוואה לכל אחת מתרופות אלו לבדן.

טיפולים המתמקדים ב-PD-1/PD-L1 אינם יעילים כל כך נגד גידולים שלא מעוררים תגובה חזקה ממערכת החיסון. שילוב של טיפולים אלו עם אגוניסט של OX40, אשר מקדם את שפעול תאי T המסתננים לגידול, יכול לעזור ולהתגבר על מכשול זה, בפרט מאחר ותת-קבוצה זו של תאי T המושפעים מ- OX40 היא זו אשר מבטאת לרוב קולטני PD-1.

שתי תרופות אלו עשויות להשלים זו את זו, כיוון שאיתות OX40 מגביר ייצור אינטרפרון גמא על ידי תאי T, והוכח בעבר כי תאים סרטניים מגבירים את ביטוי PD-L1 בתגובה לציטוקין זה.

תוצאות המחקר הפרה-קליני שבחן את השילוב של חוסם CTLA-4 עם אגוניסט של OX40 דווחו לאחרונה בכנס השנתי של הארגון ההמטולוגי האמריקאי. שילוב זה, כאשר ניתן כקוקטייל בזריקה ישירות לתוך גידול מסוג לימפומה וסרטן המעי הגס במודל עכברים, הפגין השפעות נוגדות סרטן משמעותיות: הגידולים נעלמו בקרב 70% ו-100% מהעכברים, בהתאמה. גם ההישרדות הוארכה באופן ניכר.

טיפול ממוקד בקולטן OX40 צפוי לשפר את תוצאי מחלת הסרטן בסוגים שונים ורבים של המחלה. תרופות הממוקדות בחלבון זה צפויות להצטרף לשורה מתארכת של אימונותרפיות המשפיעות על נקודות הבקרה בחלוקת התא, שהוכיחו יעילות במחקרים קליניים וחלקן אף אושרו כטיפול קו ראשון בסוגים שונים של סרטן.

מקור:
OX40 Agonists Forge a Path in Combination Immunotherapy; Jane de Lartigue, PhD | March 02, 2017, OncLive