מחקרים

שילוב כימותרפיה עם תרופות אימונו-אונקולוגיות

תוצאות מחקר Keynote 189 הוכיחו במחקר גדול את היתרון הברור של טיפול משולב על פני כימותרפיה בלבד בכל המדדים ובראשם ההישרדות הכללית

תא סרטני (אילוסטרציה)
תא סרטני (אילוסטרציה)

מאת פרופ' גל מרקל, מכון אלה למלבאום לאימונו-אונקולוגיה, מרכז רפואי שיבא

בשנים האחרונות האימונו-אונקולוגיה תפסה את קדמת הבמה והפכה לגישה המרכזית לטיפול בסרטן, לצד טיפולים ביולוגיים וכימיים וכן טיפולי קרינה וניתוחים. נמצא כי תרופות החוסמות נקודות בקרה חיסוניות (Immune checkpoint inhibitors, ICI) – במיוחד חוסמי ציר PD-1 – הן היעילות ביותר במגוון התוויות בקו ראשון או מתקדם. מאמץ רב מושקע בימים אלו בפיתוח גישות טיפול חדשניות, בהרחבת ההתוויות, באפיון סמנים להצלחת הטיפול, כדוגמת כימותרפיה.

הנחת היסוד בבסיס שילוב ICI עם כימותרפיה היא שהרג תאים סרטניים בעזרת תרופות ציטוטוקסיות מעלה את החשיפה של מערכת החיסון לאנטיגנים הסרטניים ש"נשפכים" מהתאים המתים. לעומת הגישה הזו, תפיסה נפוצה אחרת היא שכיוון שכימותרפיה גורמת לדיכוי מערכת החיסון, לא סביר ששילובה עם טיפולים המעודדים פעילות אימונו-אונקולוגית ישפר את יעילות הטיפול.

האם קיים בסיס מדעי התומך בשילוב הגישות?

כיום מקובל להניח שתגובה חיסונית נגד תאי סרטן מתפתחת בשל שונותם האנטיגנית. שונות זו נובעת בעיקר מצבירת מוטציות בגנום הסרטני, שחלקן גורם לשינוי קריטי המזוהה על ידי תאי T כ"זר" (Foreign). כדי לאפשר מהלך זה, התאים הדנדריטיים של מערכת החיסון "אוספים" אנטיגנים מתאי גידול שעוברים תהליכי מוות (למשל בשל היפוקסיה, אפופטוזיס ועוד), מעבדים אותם, ומובילים את תוצרי העיבוד אל בלוטות הלימפה, שם מופעלים רק תאי ה-T המזהים את אותם אנטיגנים. לפיכך, הגברת תהליכי מוות של תאי סרטן עשויה, אולי, להגביר את יעילות התגובה החיסונית שתתעורר או את עוצמתה.

ברם, האם אכן הרג של תאי סרטן, בכל דרך שהיא, מעורר תגובה חיסונית יעילה נגד סרטן? מאות מיליוני תאים מתים בגופנו בכל דקה באופן טבעי ורציף כחלק מתהליכי ההומאוסטזיס בלי לעורר כל תגובה חיסונית הרסנית, אך תאים נגועים בנגיף מעוררים תגובה חיסונית יעילה גם אם יש רק בודדים מהם. ההבדל אינו יכול להיות נעוץ באופן בלעדי בנוכחות האנטיגנים הנגיפיים, משום שאם מערכת החיסון לא תזהה ותאסוף את אותם אנטיגנים מלכתחילה, לא ייווצרו כלל התנאים להתפתחות תגובה חיסונית של תאי T. המסקנה היא, שהאופן שבו תא מת משפיע באופן מכריע על התעוררות התגובה החיסונית ועל הפיכתה לתגובה דלקתית, שבה ניכרת דומיננטיות של נויטרופילים, או לתגובה של המערכת הנרכשת, שבה ניכרת דומיננטיות של תאי T.

מוות של תאים אשר מעורר באופן מוצלח תגובה של תאי T מכונה "מוות אימונוגני" (Immunogenic Cell Death). התנאים להתפתחות מוות תאי אימונוגני הם משיכה אקטיבית של תאים דנדריטיים (Find me" signals"); פאגוציטוזה יעילה (Eat me" signals"); והפעלה של מגוון יכולות בסיסיות של התאים הדנדריטיים, כגון עיבוד אנטיגנים, נדידה לבלוטות לימפה והפעלה של מסלול האינטרפרון. הללו מגבירים את איסוף האנטיגנים ואת עיבודם באופן שמאפשר את הצגתם למערכת החיסון הנרכשת, וכך אף מעורר תגובה של תאי T.

האימונוגניות של תאי הסרטן, אם כן, נובעת משילוב מכלול תכונות זה עם השונות האנטיגנית שנגזרת מעומס המוטציות הסומטיות בגנום הסרטני. בשל כך תאי סרטן נוקטים גישות פעילות שונות להפחתת תכונות המוות האימונוגני. עדויות רבות לכך קיימות במגוון גדול של סוגי סרטן אצל בני אדם[1].

האם כימותרפיה מפעילה מוות תאי אימונוגני? האם צפוי הבדל בין תרופות כימותרפיות שונות? בניסויים במודלים עכבריים הודגמה עמידות של החיות להזרקה חוזרת של תאי סרטן לאחר חשיפה מוקדמת לתאי סרטן שטופלו בתרופות כימותרפיות שונות. עמידות זו נעלמה כאשר חל שיבוש במנגנוני המוות האימונוגני – עדות לכך שמדובר בהשראה של מוות אימונוגני ע"י הטיפול בתרופות כימותרפיות. עד כה נמצא במודלים של עכברים שרק תרופות כימותרפיות מסוימות משרות מוות תאי אימונוגני בתאי סרטן, בעיקר פלטינום, דוקסורוביצין ומיתוקסנטרון.

אם כן, מודלים של עכברים מניחים את התשתית המנגנונית ומאששים את השערת היסוד לגבי התועלת הצפויה משילוב תרופות כימותרפיות מוגדרות עם ICI. מובן שאי אפשר לערוך ניסויים מנגנוניים דומים בבני אדם, והמידע נובע מנתונים תצפיתיים והשוואתיים. למשל, נמצא בשתי סדרות שונות של חולות סרטן שחלות, שטיפול ניאו-אדג'וונטי בשילוב עם Carboplatin/Paclitaxel משרה הסננה ניכרת של תאי T לסביבת הגידול[2,3].

מהן התוצאות של שילוב ICI עם כימותרפיה בקרב בני אדם? שלושה מחקרים אקראיים בשלב I שנערכו ביוזמת חברות שונות השוו בין כמה משטרי שילוב של ICI (חוסמי PD-1 או PD-L1) עם מגוון הפרוטוקולים הכימותרפיים המקובלים בקרב חולי סרטן ריאות. בכל המחקרים עלה ששילוב של ICI עם Platinum/Pemetrexed יעיל יותר מ-Platinum doublets אחרים, כך שככל הנראה מדובר באפקט מנגנוני או מערכתי[46]. הנחה זו הוכחה בשני מחקרים אקראיים נוספים – Keynote 021 (שלב II, סה"כ 123 חולים) ו-Keynote 189 (שלב III, סה"כ 616 חולים), שבהם השוו את הטיפול הסטנדרטי ב-Carboplatin/Pemetrexed לשילובו עם Pembrolizumab.

במחקר Keynote 021 נמצא כי חל שיפור ניכר בשיעור התגובה לטיפול (57%~ לעומת 32%~), בהישרדות ללא התקדמות המחלה (52% ב-18 חודשים לעומת 29%, HR=0.54) ואף בהישרדות הכללית (70% הישרדות ב-18 חודשים לעומת 56%, HR=0.59)י[7]. על בסיס תוצאות מחקר זה אישר ה-FDA טיפול משולב ב-Platinum/ Pemetrexed/ Pembrolizumab בקו ראשון לחולי סרטן ריאות מסוג non-small cell.

תוצאות מחקר Keynote 189 הוכיחו במחקר גדול את היתרון הברור של טיפול משולב על פני כימותרפיה בלבד בכל המדדים ובראשם ההישרדות הכללית (HR=0.49 לכלל אוכלוסיות החולים)[8]. יתרה מכך, היתרון של טיפול משולב על פני כימותרפיה בלבד הודגם בכל תתי-הקבוצות על פי רמת הביטוי של הסמן PD-L1. עד כה היתרון של מתן חוסמי PD-1 לחולי סרטן ריאות מסוג non-small cell בקו הראשון היה מוגבל ל-Pembrolizumab בתת קבוצה של PD-L1≥50%. כעת צפוי הטיפול המשולב להפוך לטיפול הסטנדרטי החדש בקו ראשון עבור חולי סרטן ריאות.

References

1. Galluzi et al, Nat Rev Immunol 2017 Feb;17(2):97-111.
2. Lo et al, Clin Cancer Res 2017 Feb 15;23(4):925-934.
3. Mesange et al, Ann Oncol 2017 Mar 1;28(3):651-657.
4. Rizvi et al, J Clin Oncol 2016 Sep 1; 34(25): 2969–2979.
5. Liu et al, J Clin Oncol 2017 May 20 (35): S9092-9092.
6. Gadgeel et al, J Clin Oncol 2016 May 20 (34): S9016
7. Borghaei et al, LBA49, Presented at the ESMO 2017 Annual Meeting, 8-12 Sep, Madrid
8. Gandhi et al, N Engl J Med.2018 Apr 16.

נושאים קשורים:  מחקרים