סרטן ריאה הוא הסרטן הקטלני ביותר, מוביל ל-1.76 מיליון מקרי מוות בעולם בשנה. רוב מקרי סרטן הריאה קשורים לעישון סיגריות או טבק על כל צורותיו. עם זאת, כ-15%–20% מהמקרים של סרטן הריאה אינם קשורים לעישון והגורם להם אינו ידוע. בשל אגרסיביות הגידול ומיקומו החבוי, סרטן הריאה מאובחן לרוב בשלב מתקדם, בדרך כלל בשלב שבו המטופל כבר סובל ממחלה גרורתית.

הטיפול בסרטן ריאה גרורתי התקדם באופן ניכר בשנים האחרונות בשל פיתוח טיפולים מותאמים אישית ועם כניסת הטיפולים האימונותרפיים. למרות ההתקדמות, סרטן ריאה גרורתי הוא מחלה שאינה ניתנת לריפוי, ומטרת הטיפול במקרים אלו היא להאריך את החיים ולמנוע סבל. גם במקרים שבהם סרטן הריאה מאובחן בשלב מוקדם ונכרת באופן מלא לפני הופעת גרורות, יש סיכון לא מבוטל של חזרת המחלה. משמעות חזרת המחלה ככלל היא הפיכתה למחלה שאינה ניתנת לריפוי. אחת האפשרויות המבטיחות לשיפור הסיכוי לריפוי מסרטן ריאה היא פיתוח גישות חדשות לטיפול בסרטן ריאה המאובחן בשלב מוקדם והפחתת הסכנה של חזרת מחלה גרורתית.

במקרה של סרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים שמאובחן בשלב 1, כלומר בשלב שבו הגידול קטן מארבעה ס"מ וללא מעורבות קשריות לימפה, ניתן לכרות את הגידול במלואו ואין כל התוויה לטיפול משלים. למטופל אחרי ניתוח אופטימלי של כריתת גוש גידולי בגודל 3–4 ס"מ, יש סיכון של 32% למות מחזרת מחלה בתוך חמש שנים ממועד הניתוח. במקרים שבהם גודל הגוש הוא 1–2 ס"מ, הסיכון עומד על 17%. נתונים אלו מתייחסים לשלב המחלה כפי שהוערך באופן קליני, כלומר על פי כלל הנתונים הקיימים לפני ניתוח כריתת אונה או ריאה (Goldstraw, JTO 2015). במקרים שבהם הגידול התפשט לקשריות לימפה תוך-ריאתיות או למיצר, אחוזי התמותה בתוך חמש שנים עולים ל-50%–70%. לכל הדעות, יש מקום לשיפור ניכר של יכולת הטיפול במחלה מוקדמת.

מבין הדרכים לשפר את סיכויי ההישרדות של חולי סרטן ריאה שעברו כריתה מלאה של הגידול, טיפול כימי משלים לאחר ניתוח הוא הטיפול שיש לגביו את הנתונים המבוססים ביותר. טיפולים אלו כוללים ציספלטין, וניתנים לאורך כשלושה עד ארבעה חודשים, ומלווים בפגיעה באיכות החיים, בסכנת זיהומים ולעיתים בנזק עצבי ארוך טווח. התועלת מסדרת טיפולים כזאת היא הורדת שיעור הסיכון לחזרת המחלה ב-5%–10% לערך (5.4% שיפור סיכון אבסולוטי לחמש שנים לפי המטה-אנליזה של Pignon et al, או 11% לפי נתוני מחקר BR.10 לאחר מעקב ארוך טווח). טיפולי כימיה נאו-אדג׳ובנטיים מובילים לשיפור סיכויי ההישרדות בשיעור דומה, אם כי הנתונים על כך פחות מבוססים וגישה של טיפול מקדים לא התקבלה כגישה העיקרית עד כה. תוספת קרינה ניתנת לעיתים על סמך אנליזות רטרוספטיביות של תת-קבוצות ממחקרים שונים, ומקובל להניח שיש בה תועלת במצבים של מעורבות המיצר או שוליים ניתוחיים מעורבים. טיפולים אחרים כמו מעכבי EGFR נבדקו ולא נמצא כי הם הובילו לשיפור משך ההישרדות בקרב חולים נתיחים.

בשנים האחרונות נכנסו לשימוש טיפולים אימונותרפיים, ובפרט מעכבי PD-1 או מעכבי PD-L1, והפכו במהירות לחלק מהגישה המקובלת לטיפול בסרטן ריאה גרורתי. תוצאות טיפולים אלו הדגימו תוצאות מצויינות, גם כטיפול בקו הראשון למטופלים שנמצא אצלם ביטוי גבוה של PD-L1, וגם כטיפול משולב עם כימותרפיה לכלל המטופלים. באופן טבעי התעורר העניין בשימוש בתרופות אלו בשלבי מחלה מוקדמים יותר. טיפול בדורבלומב, מעכב PD-L1, הדגים שיפור השרדות משמעותי לאחר טיפול כימו-קרינתי של חולי סרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים בשלב 3. כיום נבדקת במחקרים היעילות של מעכבי PD-1 וגם של מעכבי PD-L1 כטיפולים משלימים אחרי ניתוח. במקביל  להתחלת המחקרים האדג׳ובנטיים, שתוצאותיהם צפויות להתקבל רק בעוד כמה שנים, התעורר עניין בטיפולים אימונותרפיים נאו-אדג׳ובנטיים.

לטיפול נאו-אדג׳ובנטי כמה יתרונות בהשוואה לטיפול אדג׳ובנטי. השפעתו של טיפול כזה ניכרת בטווח הקצר, והיא ניתנת למדידה באמצעות הערכת התגובה הפתולוגית מהדגימה הניתוחית. נמצא מתאם בין שארית גידולית של פחות מ-10% הכוללת תאים ויאביליים לבין הישרדות ארוכת טווח, ונבחנת כיום האפשרות לראות בה מדד ליעילות טיפולים נאו-אדג׳ובנטיים (Hellmann et al., 2014 Lancet Onc). לבחינה מהירה כזאת של השפעת הטיפול על גידול סרטני יתרון בהערכת טיפולים חדשים, ובאופן תאורטי היא יכולה לאפשר להחליף טיפול בלתי יעיל או במידה והוכח כיעיל, להמשיך בו כטיפול משלים אחרי הניתוח. סביר להניח גם שלחולים לפני ניתוח יכולת עמידות טובה יותר במגוון טיפולים לעומת חולים שמתאוששים מניתוח. יתרון תאורטי משמעותי של טיפול נאו-אדג׳ובנטי הוא היכולת לחסל מחלה מיקרו-גרורתית בשלב מוקדם ככל האפשר. חיסרון בטיפול מקדים לניתוח הוא כמובן דחיית הניתוח, דחייה שמלווה בסיכון שבזמן שחולף מחלה נתיחה תהפוך לבלתי נתיחה. טיפול מקדים שרעילותו גבוהה עשוי להפוך מטופל שיכול לעמוד בניתוח לכזה שניתוח הוא מסוכן מדי עבורו. למרות הסיכונים, טיפולים אימונותרפיים נאו-אדג׳ובנטים נבחנים כיום בכמה מחקרים ברחבי העולם. היתרון התאורטי הגדול של טיפול נאו-אדג׳ובנטי אימונותרפי הוא שפעול מערכת החיסון במקרים של גוש גידולי, כך שאחרי הסרת הגוש בניתוח נשארים תאי מערכת חיסון שמסוגלים לזהות מיקרו-גרורות ולחסלן, וכך למנוע את חזרת הגידול כגידול גרורתי.

המחקר הראשון שדווח בו על אימונותרפיה נאו-אדג׳בונטית לטיפול בסרטן ריאה היה של Forde ועמיתיו ממרכז סידני קימל מבולטימור, והשתתפו בו 21 חולי סרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים בשלב מחלה 1 עד 3, שקיבלו שני טיפולי ניבולומב ונותחו שבועיים לאחר מכן. מחקר קטן זה הדגים שיעור תגובה מג'ורית מרשים מאד של 45%, שהביא לפרסומו ב-NEJM (תגובה פתולוגית מג׳ורית כלומר שארית גידול של פחות מ-10% או Major Pathological Response, MPR). סביר לצפות שבמקרים בהם טיפול באימונותרפיה לפני ניתוח הביא להעלמות כמעט שלמה של הגידול (והחלפתו ברקמת דלקת) קיימת גם פעילות נמרצת של מערכת החיסון כנגד תאי גידול בכל מקום בגוף בו הם עשויים להיות, והקטנה משמעותית של הסיכון לחזרת מחלה.

אין להתעלם מהסיכונים בגישה כזאת. מתוך קבוצה זאת של 21 מטופלים, מטופל אחד הפך להיות בלתי נתיח עקב התקדמות הגידול, שסביר להניח שקרתה בזמן הטיפול שקיבל במהלך המחקר (Forde et al.י2018 NEJM). תקצירי מחקרים נוספים הוצגו בכנסים, ובהם מחקר הכולל טיפול מקדים באטזוליזומב (שהוביל ל-MPR אצל 10 מתוך 45 מטופלים, כלומר שיעור של 22%), ומחקר Neostar, שכלל טיפול בניבולומב לבד או בשילוב עם איפילימומב (MPR אצל 8 מתוך 26 מטופלים שאפשר היה להעריך את התגובה שלהם לטיפול, כלומר 31%). יש לציין שבמחקר של ניבולומב, עם או בלי איפילימומב, 5 מתוך 36 מטופלים לא יכלו לעבור את הניתוח המתוכנן בשל רעילות הטיפול המקדים שהפכה אותם ללא כשירים לניתוח (Cascone et al., 2018, ESMO meeting 2018), נתון מדאיג שחשוב לציין שלא נצפה במחקרים דומים אחרים.

נתון שחוזר על עצמו במחקרים השונים הוא חוסר המתאם בין התגובות הרנטגניות לבין התגובות הפתולוגיות. כמו כן יש לציין שביטוי PD-L1 בגידול וסטטוס העישון של המטופלים, לא נמצאו כצופה את התגובה הפתולוגית, בשונה מתוצאות טיפולים אימונותרפיים במקרים של סרטן גרורתי. מוקדם מדי לנתח את הנתונים לגבי סיכון חזרת המחלה, ומספרי החולים במחקרים אלו קטנים מכדי שניתן יהיה להסיק מסקנות לגבי היעילות ארוכת הטווח של הטיפולים ושיפור סיכויי הריפוי בקרב חולים המקבלים טיפולים אלו. מספר מחקרי פאזה שלישית לבחינת טיפולים נאו-אדג׳ובנטים בסרטן ריאה נערכים כיום בעולם, רובם ככולם בוחנים שילוב של תרופות אימונותרפיות עם כימותרפיה לפני הניתוח, ובחלקם נבחן גם טיפול משלים אימונתרפי אחרי הניתוח.

טיפולים אימונותרפיים נאו-אדג׳ובנטיים נבדקים כיום במגוון מחלות. בטיפול במלנומה נבחן שיעור התגובה הפתולוגית המלאה, העומד על 39% בטיפול בניבולומב (סיכום נתונים של כמה מחקרים קליניים שבהם בחנו את הטיפול בניבולומב, עם או בלי איפילימומב). בכנס אסמו האחרון דווח על תוצאות ראשוניות של מחקר Niche, שבו נבדק שילוב של איפילימומב וניבולומב לטיפול בחולי סרטן מעי גס בשלב מוקדם, עם או בלי חסר בתיקון נזקי DNA מסוג MMR deficiency. כל שבעת החולים שנמצא אצלם חסר MMR הגיבו באופן כמעט מלא לטיפול המקדים.

מחקרים דומים לבחינת הטיפול בגידולי ראש-צוואר, שד ועוד, מתנהלים או יחלו בקרוב, וההשפעה ארוכת הטווח של טיפולים אלו תתברר במהלך השנים הקרובות. ההיגיון החזק שבבסיס טיפול אימונותרפיה נאו-אדג׳ובנטי והתוצאות הראשוניות המעודדות, מצביעים על כך שייתכן שגישה זאת תהפוך לחלק מהטיפול הסטנדרטי בסרטן ריאה מוקדם ובמחלות אונקולוגיות אחרות. חשוב להמשיך לגייס מטופלים למחקרים אלו, אולם מוקדם מכדי להמליץ כיום על טיפולים כאלו שלא במסגרת של מחקר קליני.

*ד״ר יאיר בר, הינו סגן מנהל המערך האונקולוגי,ומנהל יחידת סרטן ריאה במכון האונקולוגי במרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר, יושב ראש חוג הריאה באיגוד האונקולוגי הישראלי.