מחקרים

היעילות של pembrolizumab לטיפול בסרטן ממקור שלפוחית שתן גרורתי

KEYNOTE-052 - הקשר בין ביטויי החתימה הגנטית בתאי הסטרומה (משתית) של Stromal/TGF-β /EMT ותגובה ל-pembrolizumab בחולים שאינם מתאימים למתן ציספלטין, הסובלים מממאירות ממקור שלפוחית שתן (Urothelial Carcinoma- UC) בלתי נתיחה מתקדמת מקומית או גרורתית

מאת ד"ר נועה שני שרם, רופאה בכירה, יחידת דרכי המין והשתן, מערך אונקולוגי, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה.

מחקר KEYNOTE-052 הוא מחקר פאזה שנייה, בו נבדקה היעילות של pembrolizumab בחולים שאינם מתאימים למתן ציספלטין בקו ראשון של טיפול בסרטן ממקור שלפוחית שתן גרורתי. החולים קיבלו pembrolizumab במינון 200 מ"ג כל 3 שבועות, עד להתקדמות מחלתם, רעילות בלתי נסבלת או סיום שנתיים של טיפול.

תוצאות המחקר, ב-30% מהחולים שהיו עם צביעה חיובית ל-PD-L1י(CPS10) היו תגובה לטיפול (objective response) של 47%, מתוכם תגובה מלאה (complete response) של 19%, ושיעור שליטה במחלה (disease control rate) של 67%. חציון השרידה הגיע ל-18.5 חודשים[1].

בעקבות המחקר, pembrolizumab אושרה ואף הוכללה בסל לטיפול בחולי UC בלתי נתיחה מתקדמת מקומית או גרורתית, אשר אינם מתאימים לטיפול בציספלטין בעלי ביטוי PD-L1 ברמת CPS≥10 או לחולים שאינם יכולים לקבל פלטינום כלשהו, ללא תלות ברמת ה-PD-L1 שלהם.

לחץ/י על התמונה להגדלה

ידוע כי פרופיל ביטויי גנטי (Gene Expression Profile - GEP) של 18 גנים של תאי T-inflamed קשור לתגובה ל-pembrolizumab בגידולים שונים, ביניהם בממאירות ממקור שלפוחית שתן[2].

כמו כן, ידוע כי המיקרו-סביבה של תאי הסטרומה (Stromal Microenvironment), המסלול התוך תאי Transforming Growth Factor–βי(TGF-β) ו-Epithelial to Mesenchymal Transitionי (EMT) מתבטאים בחתימה הגנטית Stromal/TGF-β/EMT של הגידול, וקשורים בממאירות ממקור שלפוחית שתן, לעמידות למעכבי PD-1/PD-L1, כגון atezolizumab ו-nivolumabי[3].

מבצעי המחקר פיתחו ביטויי חתימה גנטית של Stromal/TGF-β/EMT מעבר לחתימה המוכרת של GEP, יצרו ניקוד (score) ובדקו את הקשר בין הניקוד של ביטויי גנים אלו לתגובה ל-pembrolizumab, בחולים הסובלים מממאירות ממקור שלפוחית שתן שהשתתפו במחקר KEYNOTE-052. הדגימות לבדיקה הגנטית (RNA-seq), נלקחו מביופסיות שמורות בפרפין של משתתפי המחקר[4]. primary endpoint הוגדרה כתגובה מיטבית - Best overall responseי(BOS).

סך הכל נבדקה החתימה הגנטית של Stromal/TGF-β/EMT ו-GEP 18 gene T-cell inflamed ב-187 חולים (מתוך 370 החולים שהשתתפו ב-KEYNOTE-052), מתוכם 77% גברים, 83% מעל גיל 65, כולם בסטטוס תפקודי 0-1 ECOG,י32% עם צביעת CPS חיובית, ו-30% מהם הגיבו לטיפול ב-pembrolizumab.

תוצאות:
ניקוד גבוה של החתימה הגנטית של GEP 18 gene T-cell inflamed היה באסוציאציה עם תגובה מיטבית משמעותית טובה יותר ל-pembrolizumab ועם שיפור ב-PFS, באופן מובהק[4].

לעומתו, ניקוד נמוך של החתימה הגנטית של Stromal/TGF-β/EMT pathway היה באסוציאציה עם תגובה מיטבית משמעותית טובה יותר ל-pembrolizumab ללא קשר לסטטוס GEPי[4]. שיעורי התגובה המיטבית הגבוהה ביותר שנראו, ב-48% מהמטופלים, היתה במטופלים בעלי ניקוד נמוך של החתימה הגנטית של Stromal/TGF-β/EMT pathway ובניקוד-GEP שאינו נמוך[4].
ואילו, שיעורי התגובה המיטבית הנמוכה ביותר שנראו, ב-11% מהמטופלים, היו במטופלים בעלי ניקוד גבוה של החתימה הגנטית של Stromal/TGF-b/EMT pathway ובניקוד-GEP נמוך[4].
כמו כן, PFS ארוך נצפה במטופלים בעלי ניקוד נמוך של החתימה הגנטית של Stromal/TGF-b/EMT pathway ולהיפך. האסוציאציה בין ה-PFS לחתימה הגנטית היתה מובהקת[4].

לחץ/י על התמונה להגדלה

מקורות: 

1. Data on file
2. Ayers M et al. J Clin Invest. 2017;127:2930-2940.
3. Wang L et al. Nat Comm. 2018;9:3503.
4. Grivas et al., #433, presented at 2019 Genitourinary Cancers Symposium

 

בהענקת החסות על-ידי MSD,יMSD אינה אחראית למידע ו/או לתכנים ו/או למצגים המסופקים ו/או המפורסמים על ידי הרופאים והמועלים לאתר באמצעות דוקטורס אונלי.

 

 

נושאים קשורים:  מחקרים