מחקרים

טיפול משולב של פמברוליזומאב ואקסיטיניב בסרטן כליה גרורתי

Renal Cell Carcinoma - טיפול משולב של פמברוליזומאב + אקסיטיניב משיג שיפור דרמטי בהישרדות מול סוניטיניב עבור כל קבוצות החולים - תוצאות מחקר KEYNOTE-426

מאת ד"ר אלי רוזנבאום, מנהל היחידה לאונקולוגיה אורולוגית, מרכז דוידוף לסרטן, מרכז רפואי רבין

בשנים האחרונות אנו עדים למהפכה אמיתית שמתחוללת בטיפול בסרטן כליה גרורתי (metastatic Renal Cell Carcinoma - mRCC). עד אמצע העשור הקודם, אופציות הטיפול היו מוגבלות במיוחד וכללו שימוש ב-IL-2 וב-IFN-α. מאז ועד היום, נכנסו מספר רב של טיפולים חדשים, הכוללים מעכבי טירוזין קינאזות (TKIs) עם מנגנון עיקרי אנטי-אנגיוגני, מעכבי mTOR, ובשלב מאוחר יותר תרופות אימונותרפיות חוסמי הרצפטור PD1, הליגנד שלו PDL1 או החלבון CTLA4.

בשנתיים האחרונות, טיפולים משולבים הדגימו יעילות יוצאת דופן אשר שינו, ועוד צפויים לשנות את הפרדיגמה הטיפולית, עם דגש על הקו הטיפולי הראשון.

ראשית, טיפול אימונותרפי משולב, ניבולומאב (חוסם PD-1) ואיפילימומאב (חוסם CTLA-4), הוכיח יתרון בהישרדות הכוללת (Overall Survival-OS) מול סוניטיניב מעכב טירוזין קינאז (TKI) המהווה את אחד הטיפולים הסטנדרטים לקו ראשון בקרב חולי RCC גרורתי הנמצאים בקבוצת סיכון בינונית וגבוהה (intermediate/poor risk). היתרון  משמעותי אף יותר עבור קבוצת החולים אשר הגידול שלהם מבטא את הליגנד PD-L1. לציין כי בקבוצה ברמת סיכון טובה (favorable risk) סוניטיניב הראה תוצאות טובות יותר מניבולומאב+איפילימומאב.

בסוף 2018 הוצגו לראשונה[1] ובכנס ASCO-GU בסן פרנסיסקו פורסם עדכון התוצאות[2] של משלב טיפול אימונותרפי אבלומאב (נוגדן חוסם PD-L1) עם אקסיטיניב (TKI). בתוצאות הודגם יתרון בהישרדות ללא חזרת מחלה (Progression Free Survival - PFS) עבור כלל החולים, ללא תלות בביטוי PDL1 או בקבוצת הסיכון אליה הם שייכים. בזמן מעקב חציוני של 12 חודשים, טרם הודגם יתרון ב-OS.

בשורה גדולה באה מכנס ASCO GU הנוכחי, שם הציג פרופ' תום פאוולס את העדכון הראשון של מחקר KEYNOTE-426י[3]. מדובר במחקר פאזה שלישית, שבדק את השילוב של טיפול אימונותרפי פמברוליזומאב (חוסם PD-1) ואקסיטיניב (TKI) שוב מול סוניטיניב.

המחקר כלל 861 משתתפים מ-129 מרכזים ב-16 מדינות, אשר חולקו ביחס 1:1 בין זרוע פמברוליזומאב + אקסיטיניב (P+A) לבין זרוע הביקורת, סוניטיניב. ה-primary endpoints כללו OS ו-PFS עבור כלל החולים.

לחץ/י על התמונה להגדלה

כבר לאחר חציון מעקב של 12.8 חודשים, הדגים הטיפול המשולב של P+A יתרון משמעותי ב-OS לעומת סוניטיניב, עם ירידה של 47% בסיכוי לתמותה [HR 0.53 (95%, CI 0.38-0.74), p<0.0001]. גם עבור ה-primary endpoint הנוסף של PFS הודגם יתרון משמעותי עבור P+Aי[HR 0.69 (95%, CI 0.57-0.84), p=0.0001] וכן שיפור של 4 חודשים בחציון ה-PFS (15.1 לעומת 11.1 חודשים). חשוב לציין כי השיפור המשמעותי נצפה למרות שסוניטיניב הראה במחקר זה תוצאות מצוינות (בדומה לתוצאות הטובות ביותר שהשיג במחקרי קו ראשון).

לחץ/י על התמונה להגדלה

מבחינת שיעור תגובה, נרשם יתרון משמעותי עבור הטיפול המשולב לעומת זרוע הביקורת – 59.3% (54.5-63.9) עם P+A לעומת 35.7% (31.1-40.4) עם סוניטיניב, p<0.0001. חשוב מאד לציין כי נכון לזמן המעקב הנוכחי, 5.8% מהמטופלים בזרוע P+A הציגו תגובה מלאה (CR). יתכן ובמעקב ארוך יותר נראה עליה באחוז זה של תגובה מלאה כמו שנצפה במחקרים אימונותרפים אחרים. למשל, בעידכון נוסף עם מעקב ארוך יותר במחקר שילוב איפילימומאב וניבולומאב קו ראשון, עלה שיעור ה-CR בקרב קבוצת החולים intermediate/poor מ-9% (independent review)י[4] ל-11% (investigator assessedי[5]).

היתרון המשמעותי ב-OS,יPFS ואחוזי התגובה (ORR) הודגם עבור כלל החולים.

נתונים מעניינים נוספים עולים מתוך אנליזת המשנה. כפי שניתן לראות בבירור, היתרון של הטיפול המשולב ב-OS וב-PFS הודגם עבור כל קבוצות הסיכון, כולל favorable risk, וכן ללא תלות בגיל, מצב תפקודי וסטטוס ביטוי PD-L1.

הפרופיל הבטיחותי של P+A היה נסבל, עם תו"ל בדרגה 3 ומעלה בשיעור של 62.9% לעומת 58.1% בזרוע הביקורת.

לאחר מעקב של קצת יותר משנה, טיפול משולב של פמברוליזומאב + אקסיטיניב מציג הצלחה טיפולית משמעותית מאד מול סוניטיניב, תוך השגת יתרון משמעותי בכל המדדים - הישרדות כוללת, הישרדות ללא התקדמות מחלה, שיעור תגובה כולל ותגובה מלאה, עבור כלל מטופלי RCC מתקדם שנכללו במחקר. מדובר במשלב היחידי עד כה שהדגים יתרון בכל המדדים הללו ועבור כלל קבוצות החולים ובכך למעשה קבע רף חדש להצלחת הטיפול בסרטן הכליה. זוהי בשורה אמיתית עבור החולים הללו.

תוצאות המחקר פורסמו במקביל גם ב-New England Journal of Medicineי[6].

רשימת מקורות:

1. Motzer et al., #LBA6_PR, presented at ESMO 2018
2. Choueiri et al., #544, presented at 2019 Genitourinary Cancers Symposium
3. Powles et al., #543, presented at 2019 Genitourinary Cancers Symposium
4. Escudier et al., #LBA5, presented at ESMO 2017
5. Tannir et al., #547, presented at 2019 Genitourinary Cancers Symposium
6. Rini et al., N Engl J Med. 2019 Feb 16.

בהענקת החסות על-ידי MSD,יMSD אינה אחראית למידע ו/או לתכנים ו/או למצגים המסופקים ו/או המפורסמים על ידי הרופאים והמועלים לאתר באמצעות דוקטורס אונלי.

נושאים קשורים:  מחקרים