מחקרים

טיפול אימונואונקולוגי משלים בסרטן

טיפולים אימונו-אונקולוגיים מהווים פריצת דרך משמעותית בטיפול בסרטן, שהבשילה בעשור הנוכחי לכדי יישום קליני במגוון נרחב של ממאירויות

תאים סרטניים. אילוסטרציה

מאת פרופ' גל מרקל, מכון אלה למלבאום לאימונואונקולוגיה ולמלנומה, מרכז רפואי שיבא

טיפולים אימונו-אונקולוגיים מהווים פריצת דרך משמעותית בטיפול בסרטן, שהבשילה בעשור הנוכחי לכדי יישום קליני במגוון נרחב של ממאירויות. הדבר נכון במיוחד מאז שנת 2014, אז אושרו לראשונה נוגדנים חוסמי PD-1 לטיפול במלנומה גרורתית, כשתוך שנים ספורות אושרו למעלה מ-10 התוויות שונות, לאחר שהודגמה יעילות מובהקת על פני הטיפולים המקובלים. יעילות זו כוללת על פי רב שיפור בהישרדות ארוכת טווח, המהווה בסופו של דבר את ההישג החשוב ביותר שניתן להשיג. בחולי המלנומה, בהם זמן המעקב עד כה הוא הארוך ביותר, ניתן לראות ששיעור ההישרדות ב-5 שנים הינו כשליש, וכי מרבית החולים ממשיכים לחיות גם בשנים לאחר מכן. לאור תוצאות אלו, ניתן להתחיל להביא לכדי דיון את הסיכוי להשגת ריפוי או לכל הפחות שליטה ארוכת טווח במחלה גרורתית. מצד שני, הרעילות של טיפולים אימונואונקולוגיים, במיוחד בחוסמי PD-1 כתרופה בודדת ולא כחלק ממשלב תרופתי, היא בסה"כ סבירה עם כ-15% של תופעות לוואי משמעותיות (דרגה 3-4). חלק מתופעות הלוואי, במיוחד אלו הכוללות פגיעה באיברים אנדוקריניים כדוגמת בלוטת התריס, יותרת הכליה או אחרות, הן בלתי הפיכות, אך מאידך גיסא ניתנות לטיפול באמצעות אספקה של ההורמונים החסרים באמצעות טיפול פומי פשוט.

בשנים האחרונות, המאמץ להביא את התועלת הברורה של אימונו-אונקולוגיה עבר אל סרטן בשלבים מוקדמים יותר, במתווה של טיפול בתר-ניתוחי משלים (אדג'וונטי) או אף טרום-ניתוחי (ניאו-אדג'וונטי). באופן עקרוני, אוכלוסיית חולים זו ניתנת לריפוי באמצעים כירורגיים, והמטרה בטיפולים התרופתיים היא להקטין את הסיכון להישנות מחלה שאינה ברת-ריפוי ולמוות כפועל יוצא מכך. הישנויות נגרמות, ככל הנראה, מהימצאות תאים סרטניים מחוץ לשדה הניתוח (מחלה "מיקרוסקופית"), אשר עשויים להתייצג כהישנות מחלה בטווח קצר או אף בטווח ארוך יותר לאחר תקופה רדומה (dormancy). המטרה בטיפול המשלים היא להביא להכחדה של תאים אלו. מתן טיפול טרום-ניתוחי שמביא להקטנת נפח המחלה עשוי לא רק לטפל במחלה "המיקרוסקופית", אלא אף להשפיע על הניתוח, למשל להפוך מצב לא-נתיח לבר-ניתוח, או לאפשר ניתוח של נפח מחלה מצומצם יותר. יתרונות נוספים כוללים בחינה אמפירית של יעילות הטיפול בחולה ואיפשור מחקרי מנגנון, המתבססים על השוואת הרקמות לפני תחילת הטיפול לתכשיר הניתוחי. מטבע הדברים, אוכלוסיית החולים בשלבים המוקדמים שונה מאוכלוסיית החולים הגרורתיים בהקשר הטיפולי הן מבחינת הציפיות להצלחה והן ההשפעה על מרקם החיים התקין תוך כדי הטיפול, והנזקים השאריתיים ארוכי הטווח שנובעים ממנו. בסקירה זו נתמקד במתווה הטיפול המשלים בלבד.

טיפולים אימונואונקולוגיים הוכיחו יעילות במתווה של טיפול משלים במלנומה לאחר טיפול ניתוחי בשלב III (דיסקציה למפתית) או שלב IV (כריתה של גרורות). מדידים מרכזיים של טיפול משלים אימונואונקולוגי כוללים Overall Survivalי(OS) וגם Relapse Free Survivalי(RFS). ראוי לציין שעבור טיפול אימונואונקולוגי משלים במלנומה, נמצא ש-RFS עם HR של 0.77 מנבא תועלת שתבוא לידי ביטוי ב-OSי(1).

מחקר אקראי כפול סמיות של ה-EORTC הדגים את התועלת של איפילימומאב (Ipilimumab, נוגדן החוסם את החלבון CTLA-4 ומשווק תחת המותג Yervoy) במינון 10מ"ג לק"ג בפרוטוקול של 3 שנים בחולים שעברו דיסקציה לימפתית שלמה, על פני פלסבו. מעקב בלבד היה הסטנדרט המקובל באירופה עד פרסום התוצאות ב-2016. סה"כ נכללו במחקר 950 חולי מלנומה שלב III. במעקב של 5 שנים, איפילימומאב העניק יתרון אבסולוטי ב-RFS של 10.5% עם HR=0.76, ויתרון אבסולוטי ב-OS של 11% עם HR=0.72י(2). התוצאות נשמרות מובהקות, כולל היתרון בהישרדות, גם במעקב על פני 7 שנים (3). ברם, הבעיה המרכזית שהתגלעה בפרוטוקול זה היתה שיעור גבוה של רעילות דרגה 3-5, אשר הגיעה עד 55% כולל 5 מקרי מוות, ושיעור גבוה של עצירת הטיפול ב-3 החודשים הראשונים אשר הגיע עד 40%.

שני מחקרים אחרים בחנו את התועלת של חוסמי PD-1 כטיפול משלים במלנומה, לאחר טיפול ניתוחי שבוצע במטרת ריפוי. מחקר Keynote 054 של ה-EORTC בחן באופן אקראי כפול סמיות טיפול של שנה בפמברוליזומאב (Pembrolizumab, משווק תחת המותג Keytruda) בכ-1,000 חולי מלנומה אל מול פלסבו. המחקר הדגים תועלת מובהקת ב-RFS עם HR=0.57 לכלל החולים במחקר. לא היה קשר למעורבות מיקרוסקופית או מאקרוסקופית של בלוטות הלימפה, או לסטטוס המוטציה ב-BRAFי(4). נתוני המחקר טרם הבשילו לכדי תוצאות סופיות של הישרדות. מחקר מקביל השווה בכ-900 חולים טיפול משלים למשך שנה בחוסם PD-1 אחר, ניבולומאב (Nivolumab, משווק תחת המותג Opdivo), לאיפילימומאב. הטיפול בניבולומאב הדגים יעילות מובהקת על פני איפילימומאב ב-RFS עם HR=0.66 לכלל אוכלוסיית החולים במחקר. במחקר זה האפקט היה מובהק במעורבות מאקרוסקופית של בלוטות הלימפה, ללא קשר לסטטוס ה-BRAFי(5). נתוני המחקר טרם הבשילו לכדי תוצאות סופיות של הישרדות. פרופיל הבטיחות של חוסמי PD-1 עדיף על חוסמי CTLA-4, ואכן במחקר זה שיעור תופעות הלוואי דרגה 3-4 עם ניבולומאב היה 14% בלבד, ורק 10% מהחולים לא השלימו את הפרוטוקול בשל רעילות, אל מול 55% ו-42% בזרוע האיפילימומאב, בהתאמה (5). תוצאות בטיחות דומות הודגמו עם פמברוליזומאב (4). לאור שני המחקרים לעיל, חסימת PD-1 הדיחה את איפילימומאב כטיפול אימונואונקולוגי משלים סטנדרטי במלנומה.

בסרטן ריאות מסוג תאים לא-קטנים נמצא במחקר אקראי כפול סמיות שכלל כ-700 חולים עם מחלה מתקדמת מקומית לאחר טיפול דפיניטיבי עם משלב כימותרפיה וקרינה, שטיפול קונסולידציה עם דורוואלומאב (נוגדן החוסם את PD-L1, ומשווק תחת המותג Imfinzi) עדיף על פלסבו (6). היתרון בא לידי ביטוי באופן מובהק בהשרדות ללא התקדמות מחלה (Progression free survival, PFS) חציוני של 16.8 חודשים מול 5.6 חודשים בקבוצת הביקורת, עם HR=0.52, ובשיעורי OS בשנתיים של 66.3% מול 55.6% בקבוצת הביקורת עם HR=0.68י(7).

לחוסמי ציר PD-1 פרופיל בטיחותי מצוין. עם זאת, יש לזכור כי קיימות תופעות לוואי בלתי הפיכות של טיפולים אלו, למשל הפגיעה באיברים אנדוקריניים. הגם שמתן טיפול הורמונלי חליפי הוא על פי רב פשוט יחסית, יש להביא זאת בחשבון בעת קבלת ההחלטה הטיפולית עם המטופל, בדומה לטיפולים אונקולוגיים משלימים אחרים בהתוויות אחרות. הטיפולים בחוסמי ציר PD-1 זמינים בישראל בהתוויות של מלנומה לאחר טיפול ניתוחי, ובסרטן ריאות מסוג תאים לא-קטנים לאחר השלמת טיפול משולב בכימותרפיה וקרינה. טיפולים אלו נבחנים בימים אלו במתאר בתר-ניתוחי במגוון נרחב של ממאירויות, והתוצאות צפויות להתפרסם במהלך השנים הקרובות.

ספרות

1. Suciu et al, J Natl Cancer Inst. 2018 Jan 1;110(1).
2. Eggermont et al. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1845-1855.
3. Eggermont et al, Eur J Cancer 2019 Aug 7;119:1-10.
4. Eggermont et al, N Engl J Med. 2018 May 10;378(19):1789-1801.
5. Weber et al, N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1824-1835.
6. Antonia et al N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929.
7. Antonia et al, N Engl J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350.

נושאים קשורים:  מחקרים
תגובות