טיפול אימונואונקולוגי

הרציונל המדעי לשילוב תרופות אימונואונקולוגיות ומעכבי אנגיוגנזה לטיפול בסרטן

מתוצאות המחקרים ניתן להסיק בזהירות כי לסוג התרופות המשולבות השפעה מכרעת על היעילות ועל הבטיחות של השילוב

אימונותרפיה (הדמיה: שאטרסטוק)

מאת פרופ' גל מרקל, מכון אלה למלבאום לאימונואונקולוגיה ולמלנומה, מרכז רפואי שיבא

רוב הטיפולים האימונואונקולוגיים מבוססים על תרופות החוסמות נקודות בקרה של מערכת החיסון (Immune checkpoint inhibitors -יICI) – במיוחד את PD-1. נמצא כי טיפולים אלו יעילים יותר באופן מובהק מהטיפולים המקובלים במגוון התוויות רב, על פי רוב בשיפור ההישרדות ארוכת הטווח. מאמצים רבים מושקעים בהמשך שיפור התועלת מטיפולים אלו, למשל באמצעות שילובים שונים של תרופות הפועלים במנגנוני פעולה שונים. גישה זו הובילה לביסוס התועלת של שילוב תרופות אימונואונקולוגיות (Ipilimumab ו-Nivolumab) בטיפול במלנומה גרורתית, בסרטן כליות גרורתי ובסרטן ריאות מסוג תאים קטנים, וכן לביסוס התועלת של שילוב תרופות אימונואונקולוגיות ותרופות כימותרפיות (Pembrolizumab ו-Platinum based doublets בשילוב עם Atezolizumab ו-Paclitaxel) בטיפול בסרטן ריאות גרורתי מסוג תאים לא קטנים, בסרטן ראש צוואר גרורתי ובסרטן שד גרורתי מסוג Triple negative.

אנגיוגנזה היא עמוד תווך בתהליכי התפתחות סרטן (1). בהתאם, עיכוב אנגיוגנזה, בין אם באמצעות נטרול ציטוקינים כגון VEGF ובין אם באמצעות חסימת הקולטנים לציטוקינים פרו-אנגיוגניים, משמש לטיפול בסרטן. הנחת היסוד הפשטנית בבסיס השילוב של ICI ומעכבי אנגיוגנזה היא שתקיפה משולבת של מנגנוני פעולה שונים תקשה על הגידול לחמוק ולפתח עמידות. עם זאת, תאי מערכת החיסון מגיעים אל אתר הגידול באמצעות כלי הדם, לכן לכאורה ייתכן ש"חנק" אספקת הדם של הגידול לא יניב תועלת רבה יותר בעת שילובו עם חוסמי נקודות בקרה חיסוניות. אם כן, מהו הבסיס המדעי התומך בשילוב הגישות?

תהליכים אנגיוגניים משפיעים על פעילות מערכת החיסון

תהליכי האנגיוגנזה בגידול מתרחשים באופן בלתי מבוקר ובלתי תקין, ובהתאם אומנם יש ריבוי כלי דם, אך תפקודם לקוי. פרדוקסלית, התפקוד הלקוי גורם לפרפוזיה מקומית ירודה, ובכך לתנאי היפוקסיה וחומציות מקומיים, המקנים יתרון ביולוגי ניכר לתאי הגידול העמידים יותר. התוצאה הישירה של תהליכים אלו היא עידוד תהליכי דה-דיפרנציאציה בתאי הסרטן, הגברת הגרורתיות, תנגודת לתהליכי מוות תאי ועוד. מנקודת המבט האימונולוגית, התנאים הסביבתיים העוינים מפריעים למערכת החיסון התאית לפעול כשורה בסביבה זו. מעדויות רבות עולה שהפעילות האנגיוגנית פוגעת בתגובה החיסונית נגד סרטן בכמה רמות נוספות (2):

  1. פגיעה ביכולת לעורר את מערכת החיסון. פקטורים אנגיוגניים מפחיתים יצירת תאים דנדריטיים ופוגעים בתהליכי הבשלתם ברקמה, וכפועל יוצא מכך ביכולתם לשפעל תאי T;
  2. פגיעה ביכולת לגייס ביעילות לימפוציטים לסביבת הגידול. אנגיוגנזה בלתי מבוקרת מובילה ליצירת כלי דם עניים במולקולותהידבקות ולכן קטן הסיכוי שלימפוציטים יוכלו לעגון באותו אזור ולחדור לרקמה הסרטנית. נוסף על כך, כלי דם אלו מבטאים על פני השטח שלהם את החלבון FasL, המפעיל תהליכי מוות תאי מתוכנת (apoptosis) בלימפוציטים והורג אותם;
  3. פגיעה ביכולת הפעולה של הלימפוציטים שהגיעו לסביבת הגידול. פקטורים אנגיוגניים משרים פנוטיפ עייפות (exhaustion) בלימפוציטים, כלומר גורמים לביטוי חלבונים ממשפחת נקודות הבקרה החיסוניות, ובראשם ה-PD-1;
  4. שפעול תאי חיסון רגולטוריים. פקטורים אנגיוגניים משפעלים תאים רגולטוריים ומגייסים אותם לסביבת הגידול, וכך מעכבים את הפעילות האנטי-סרטנית של הלימפוציטים.

מכלול התהליכים שהוזכרו לעיל מחזק את ההנחה שעיכוב פעילות אנגיוגנזה עשוי להסיר חסמים רבים המונעים התפתחות של תגובה חיסונית יעילה נגד סרטן. עם זאת, עיכוב מוחלט של תהליכי האנגיוגנזה ו"חנק" של אספקת הדם, מגבירים את ההיפוקסיה (3) ומחלישים עוד יותר את יכולת התגובה של מערכת החיסון (4). לכן הנחת היסוד היא ש"נרמול" רשת כלי הדם בסביבת הגידול, דהיינו הקטנת שיעור כלי הדם שאינם תקינים תוך שימור או הגדלת מספרם של כלי הדם התקינים, היא זו שתיצור סביבה המעודדת פעילות אנטי-סרטנית של הלימפוציטים (2). ואכן, טיפולים אנטי-אנגיוגניים אשר הצליחו ליצור סביבה כזו במערכות ניסוי בעכברים הובילו לעלייה ברורה בכמות הלימפוציטים החודרים דרך כלי הדם התקינים אל הגידול וכן להקטנת ביטוי נקודות הבקרה החיסוניות בלימפוציטים – בכך השתפרה יכולתם לפעול נגד תאי הסרטן בסביבה ולהפריש ציטוקינים אימונולוגיים כגון אינטרפרון גמא (2).

תגובה חיסונית תאית משפיעה על אנגיוגנזה

זה שנים קיימות עדויות רבות לכך שתאים רגולטוריים שונים של מערכת החיסון מפרישים באופן ישיר פקטורים אנגיוגניים, ובכך מגבירים תהליכי אנגיוגנזה לא תקינים בגידולים (6). הקשר הישיר של מערכת החיסון התאית לתהליך זה הודגם רק לאחרונה באמצעות ניתוח תבניות של ביטוי הגנים במאות רקמות סרטניות. נמצא קשר מובהק בין תהליכי אנגיוגנזה תקינה ובין פעילות חיסונית נוגדת סרטן של תאי T, כפי שהדבר בא לידי ביטוי בחתימת אינטרפרון גמא (7). ניסויים מנגנוניים במערכות מודל מוכיחים כי פגיעה ביכולת של מערכת החיסון לפעול (למשל באמצעות נטרול תאי ה-T) גורמת לכך ששיעור כלי הדם התקינים בגידולים יורד במידה ניכרת. כמו כן, טיפול באמצעות חוסמי CTLA-4,יPD-1 או שילובם, מעלה במידה ניכרת את שיעור כלי הדם התקינים בגידולים, ומוריד את שיעור כלי הדם שאינם תקינים (7).

אנגיוגנזה תקינה ותגובה חיסונית תאית פועלים אם כן באופן משולב. תגובה חיסונית תאית נגד תאי סרטן מובילה להפרשה של אינטרפרון גמא, אשר גורם לנרמול כלי הדם. נרמול זה גורם להגברת היעילות של התגובה התאית נגד תאי הסרטן, וחוזר חלילה. תהליך זה כונה לאחרונה Immunostimulatory vascular-modulating modelי(4). מכלול נתונים זה הוא בסיס איתן לשילוב של מעכבי אנגיוגנזה עם אימונואונקולוגיה.

Ref.: Manegold et al., J Thorac Oncol. 2017 Feb;12(2):194-207

מהן תוצאות השילוב של ICI עם מעכבי אנגיוגנזה בטיפול בבני אדם? באופן טבעי, מרבית המחקרים הקליניים נערכו בהתוויה של Renal cell carcinoma, ממאירות שלשם הטיפול בה נעשה שימוש בשתי שיטות הטיפול. בשילוב של Atezolizumab (חסם PD-L1) עם Bevacizumab (מנטרל VEGF) חל, כמצופה, שיפור במדדים אימונולוגיים שונים בתוך סביבת הגידול (8). שילוב זה נבחן במחקר פאזה אקראי בהשתתפות 915 חולים בקו הראשון. במחקר נמצאה תועלת מובהקת בשרידות ללא התקדמות המחלה בהשוואה לטיפול בסוניטיניב (מעכב Tyrosine kinases):י11.2 חודשים לעומת 8.4 חודשים, HR=0.83, אך תועלת זו לא באה לידי ביטוי בשרידות הכללית (9). התרופות Avelumab (חסם PD-L1) ו-Pembrolizumab (חסם PD-1) נבחנו – כל אחת בנפרד – בשילוב עם התרופה Axitinib (מעכב Tyrosine kinases, בעיקר את VEGFR1-3 ו-PDGFRb). השילובים נבחנו בשני מחקרי פאזה אקראיים בהשוואה לסוניטיניב, וכללו כמעט 900 חולים כל אחד (11,10). בשני המקרים נמצא כי הטיפול המשולב עדיף באופן מובהק מטיפול בסוניטיניב מבחינת שיעור התגובה (שיפור מ-25%–30% ל-50%–60%) ומבחינת השרידות ללא התקדמות המחלה: עלייה מ-8.4 חודשים ל-13.8 חודשים, HR=0.69, במחקר שבחן טיפול ב-Avelumab ו-Axitinibי(10), ועלייה מ-11 חודשים ל-15 חודשים, HR=0.69, במחקר שבחן טיפול ב-Pembrolizum ו-Axitinibי(11). ברם, רק השילוב האחרון הוביל לשיפור מובהק בשרידות הכללית, HR=0.53י(11). שיעור תופעות הלוואי בדרגה 3–4 בכל אחד מהשילובים היה דומה לזה שנרשם בטיפול בסוניטיניב בלבד (11).

לאור התוצאות אישר ה-FDA להשתמש בשני השילובים בהתוויה של סרטן כליות גרורתי בקו הטיפול הראשון, ולאחרונה אושר השילוב של Pembrolizumab ו-Axitinib גם על ידי ה-EMA באותה התוויה. השילוב של Nivolumab (חסם PD-1) עם סוניטיניב או פאזופאניב (מעכב Tyrosine kinases) נבדק בקרב חולי סרטן כליות גרורתי בקו טיפול מתקדם במחקר פאזה המחקר הופסק בשל רעילות גבוהה, בעיקר בהקשר של פגיעה בכבד. עם זאת ראוי לציין שבמעקב של למעלה מארבע שנים, קבוצת החולים שטופלה בשילוב של Nivolumab וסוניטיניב טרם הגיעה לחציון ההישרדות (12).

לסיכום, קיים בסיס מדעי רחב לשילוב גישות טיפול אלו. מתוצאות המחקרים ניתן להסיק בזהירות כי לסוג התרופות המשולבות השפעה מכרעת על היעילות ועל הבטיחות של השילוב. שילובים אלו נבחנים במגוון ממאירויות ויש מקום לאופטימיות לגבי הצלחות בהתוויות נוספות.

References

1. Hanahan and Weinberg. Cell 2011.
2. Fukumura et al., Nat Rev Clin Oncol 2018
3. Jain RK. Cancer Cell 2014.
4. Khan and Kerbel. Nat Rev Clin Oncol 2018.
5. Schmittnaegel et al. Sci Trans Med 2017
6. Motz & Coukos, Nat Rev Immunol 2011
7. Tian et al, Nature 2017
8. Walling et al, Nat Comm 2016
9. Rini et al, Lancet 2019
10. Motzer et al, NEJM 2019
11. Rini et al, NEJM 2019
12. Amin et al, J J Immunother Cancer 2018

נושאים קשורים:  טיפול אימונואונקולוגי,  שילוב תרופות,  סרטן,  מחקרים