חוסר יציבות מיקרוסטלטית (MSI – Microsatellite instability) היא סמן ביולוגי לתגובה למעכבי נקודות בקרה חיסוניות (ICPIs – Immune checkpoint inhibitors). שימוש במעכבי PD-1 במצבים של סרטן קולורקטל גרורתי (mCRC – Metastatic colorectal carcinoma) עם MSI גבוה (MSI-H) הדגים שיעור גבוה של שליטה במחלה ושיעורי הישרדות ללא התקדמות מחלה (PFS – Progression free survival) טובים יותר. עם זאת, הדיווחים בנוגע לשיעורי התגובה לטיפול עם Pembrolizumab ו-Nivolumab משתנים ולרוב < 50%, מה שמציע כי קיים צורך בסמנים ביולוגים מנבאים נוספים.
עוד בעניין דומה
החוקרים אספו מידע קליני-פתולוגי הנוגע למטופלים עם MSI-H mCRC שאושש ע"י hybrid capture-based next-generation sequencing שקיבלו טיפול עם מעכבי PD-1/L1 בחמישה מוסדות רפואיים שונים. עומס המוטציות (TMB- Tumor mutational burden) נקבע על רצפי דנ"א בגודל 0.8-1.1 מגה בייט ודווח ביחידות של מוטציות/מגה-בייט.
החוקרים בדקו סמנים ביולוגיים פוטנציאליים לתגובה ולזמן עד להתקדמות המחלה באמצעות אנליזה חד משתנית ורב משתנית. לאחר ש-TMB נמצא כסמן ביולוגי מנבא, בוצע בדיקה גדולה יותר שכללה 18,140 מטופלים עם CRC במטרה להגדיר את הרלוונטיות של חתך ה-TMB שזוהה.
22 מטופלים קיבלו טיפול עם מעכבי PD-1/L1 כולל 19 מטופלים שקיבלו Pembrolizumab כטיפול יחיד. מתוך המשתנים שנבדקו, TMB הציג את הקשר החזק ביותר לתגובה אובייקטיבית (יחס הסיכויים; P< 0.001) ול-PFS, באמצעות אנליזה חד משתנית (P< 0.001) ורב משתנית (P< 0.01). באמצעות שימוש ב-log-rank, החוקרים מצאו כי החתך המנבא המיטבי של TMB היה בין 37 ל-41 מוטציות/מגה בייט.
החוקרים מצאו כי כל 13 המטופלים שהיו עם TMB גבוה הגיבו לטיפול, בזמן ש-6 מטופלים מתוך 9 עם עומס מוטציות נמוך הציגו התקדמות של המחלה. חציון ה-PFS של מטופלים עם TMB גבוה לא הושג (חציון תקופת המעקב > 18 חודשים), בזמן שחציון ה-PFS עבור מטופלים עם TMB נמוך היה חודשיים.
בבדיקת המדגם הגדול יותר שכלל מטופלים עם MSI-H mCRC נמצא כי TMB של 37.4 מוטציות/מגה בייט (821 מתוך 18,140 מקרים, 4.5%), שהוערכו ע"י ריצוף הדור הבא, התאימו לחתך של אחוזון 35.
החוקרים הסיקו כי TMB הוא סמן ביולוגי בלתי תלוי חשוב אצל מטופלים עם MSI-H mCRC לצורך ריבוד המטופלים לסבירות לתגובה ל-ICPIs. אם יצליחו לתקף את הממצאים במחקרים פרוספקטיביים, TMB יכול לשחק תפקיד חשוב בהדרכה של השימוש ב-ICPIs אצל מטופלים עם MSI-H mCRC.
מקור: