סקירה

טיפול אימונותרפי מונע (אדג'ובנטי) במלנומה

יש חשיבות רבה להתערבות מונעת בחולים עם מחלה מקומית ואיזורית בעלי סיכון גבוה לחזרה. בסל הבריאות כלולים מספר טיפולים באינדיקציה זו, כולל עדכונים בסל הבריאות 2020

מאת ד"ר יונתן כהן, מכון שרת לאונקולוגיה ומרכז וואהל לרפואה תרגומית, מרכז רפואי הדסה

בישראל כמו בעולם יש עלייה בהיארעות של מלנומה ממאירה, כאשר ב-2016 אובחנו בישראל 1,151 חולים חדשים. מעל 80% מהחולים הללו אובחנו עם מחלה מקומית, מעל 10% עם מחלה אזורית המערבת קשריות לימפה ורק כ-5% עם מחלה גרורתית. בנוסף לכך, דווחו 695 מקרים של מלנומה in-situ, שהינה נגע טרום-ממאיר (1). ההישרדות לעשר שנים במחלה מקומית נעה בין 98% למלנומה דקה מ-0.8 מ"מ ללא התכייבות ועד 75% למלנומה מכוייבת בעובי (ברסלו) מעל 4 מ"מ. במחלה אזורית המערבת קשריות לימפה, ההישרדות לעשר שנים נעה בין 88% במקרים של מלנומה דקה עם מעורבות מועטה של קשריות המתגלה בהליך של דגימת קשרית זקיף (SLNB) ועד 24% במלנומה עבה, מכוייבת ועם מעורבות ניכרת של קשריות הלימפה (2). נתונים אלו ממחישים הן את השונות בפרוגנוזה במאפייני מלנומה שונים והן את החשיבות של הכנסת טיפולים לאותם חולים עם מחלה מקומית ואיזורית בעלי פרוגנוזה ירודה.

מלנומה – חלוצת האימונותרפיה

הטיפול במלנומה גרורתית עבר שינוי דרמטי בעשור האחרון עם כניסתם של מעכבי נקודות הבקרה (immune checkpoint inhibitors, ICI) בכלל החולים וטיפולים מוכווני מטרה בקרב חולים הנושאים מוטציה בגן ל-BRAF. מעכבי נקודות הבקרה פועלים לחסום קולטנים על תאים של מערכת החיסון או הליגנדים שלהם על פני תאי גידול או תאים אחרים בסביבת הגידול, במטרה להפעיל מחדש תאי-T המסוגלים להביא להרג של תאי הגידול. בניגוד לתרופות הקלאסיות בסרטן, טיפולים אלו מנצלים את היכולת הטבעית של מערכת החיסון לזהות גידולים כזרים ולסלקם. הטיפול הראשון שאושר בהתוויה זו הינו Ipilimumabי(Yervoy), אשר העלה את ההישרדות ארוכת הטווח במלנומה גרורתית מכ-10 ל-20%, רווח שנשמר גם במעקב של עשר שנים (3,4). תרופה זו נקשרת לקולטן CTLA-4י(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4). שתי תרופות שנכנסו בהמשך נקשרות ל-PD-1י(programed cell death protein 1) על גבי תאי-T, והן Pembrolizumabי(Keytruda) ו-Nivolumabי(Opdivo). במעקב של חמש שנים, תרופות אלו הביאו לשיעור הישרדות של כ-45% (5,6), כאשר בטיפול משולב של ניבולומאב עם איפילימומאב שיעור ההישרדות לעשר שנים היה 52%. עלייה זו בהישרדות כרוכה בתופעות לוואי של פעילות יתר חיסונית כנגד מערכות בגוף עם התבטאויות שונות, חלקן קשות, אולם ברובן המכריע בנות שליטה במידת הצורך באמצעות סטרואידים ותרופות אחרות המדכאות את התגובה החיסונית.

טיפול מונע במלנומה – התפתחות טיפולית מרשימה

עד לשנים האחרונות הטיפול המונע היחיד שהיה מאושר במלנומה לאחר כריתה היה אינטרפרון אלפא אשר הראה יתרון קטן במניעת חזרת מחלה ורווח שנוי במחלוקת בהישרדות (7). במקביל, מחקר אשר בוצע במרכז הרפואי הדסה עין כרם הראה שטיפול בחיסון מגידול אוטולוגי או אלוגנאי הראה במחקרי פאזה שניה תוצאות מעודדות (8,9). עם הצטברות העדויות ליעילות של ICI במחלה גרורתית הוחל בבחינת השימוש בהן כטיפול מונע (אדג'ובנטי) במחלה אזורית, כלומר שלב III, ובתת קבוצה של חולים גרורתיים עם מחלה נתיחה לאחר כריתה.

הטיפול הראשון שנבדק והראה יעילות לא רק בהישרדות ללא חזרת מחלה (RFS) אלא גם בהישרדות הכוללת ביחס לטיפול באינבו היה Ipilimumab, אשר ניתן במינון גבוה של 10 מ"ג/ק"ג כל 3 שבועות (לעומת המינון המקובל במחלה גרורתית של 3 מ"ג/ק"ג). ההישרדות לחמש שנים הייתה 65% לעומת 54%, מובהק סטטיסטית (10). כך, על כל 10~ מטופלים, חייו של מטופל אחד ניצלו הודות לטיפול המונע. שיפור זה בהישרדות לווה ב-54% תופעות לוואי קשות, לרבות מוות בחמש חולים המהווים 1% מהחולים במחקר. מחקר אחר בחן מתן של Ipilimumab במינון גבוה (10 מ"ג/ק"ג) או מינון נמוך (3 מ"ג/ק"ג) אל מול אינטרפרון אלפא. במחקר זה נמצא יתרון הישרדות למינון הנמוך של Ipilimumab אל מול אינטרפרון עם משמעותית פחות תופעות לוואי (11). מחקר המשך בחן את הטיפול במינון גבוה של Ipilimumab אל מול טיפול ב-Nivolumab. מחקר זה הראה שיפור ב-RFS עם Nivolumabי71% לעומת 61% וכן ירידה בשיעור תופעות הלוואי הקשות לכדי 25% (12). יתרון זה ב-RFS נשמר הן בקבוצת החולים עם מוטציה ב-BRAF והן בקבוצה ללא מוטציה זו. באופן דומה, Pembrolizumab הושווה לאינבו עם RFS של 75% אל מול 61% (13). בשני המחקרים האחרונים טרם הבשילו תוצאות של הישרדות כוללת.

יש לציין כי מחקר בקבוצת החולים נושאי מוטציה ב-BRAF הדגימה שיפור ב-RFS גם לטיפול מונע ב Dabrafenibי(Tafinlar) בשילוב עם Trametinibי(Mekinist) אל מול אינבו (14).

על סמך תוצאות מחקרים אלו, הטיפול המונע במלנומה שלב III הפך ל-STANDARD OF CARE. כך הנחיות ה-NCCN האמריקאיות (15) וה-ESMO האירופאיות (16) ממליצות על מתן של נוגד PD-1י(Pembrolizumab או Nivolumab) או בקרב נושאי מוטציה בעמדה 600 ב-BRAF שילוב של Dabrafenib עם Trametinib. כל הטיפולים המפורטים לעיל אף כלולים בסל התרופות הישראלי. הטיפול באינטרפרון אלפא הוצא מהנחיות הטיפול והטיפול ב-Ipilimumab נשמר לטיפול בחזרה מקומית לאחר כשלון על נוגד PD-1.

הטיפול במלנומה שלב IIIA, עד 3 בלוטות אשר התגלו רק בבדיקת קשריות הזקיף, שנוי במחלקות. מדובר בקבוצה אשר גם ללא טיפול הפרוגנוזה שלה טובה: 88% הישרדות לעשר שנים, מכאן שהרווח האבסלוטי מטיפול מונע צפוי להיות קטן. יתר על כן, במחקר של Nivolumab לא נכללה קבוצה זו ובמחקרים האחרים נדרשה גרורה לימפטית של מעל 1 מ"מ. מכאן שבקרב קבוצת ה-IIIA עם גרורה קטנה מ-1 מ"מ, לרוב לא תהיה המלצה לטיפול מונע.

עתיד הטיפול המונע: התערבות בשלבי מחלה מוקדמים יותר וטיפול ניאואדג'ובנטי

בניגוד לקבוצת שלב IIIA בעלי הפרוגנוזה הטובה, קבוצת המלנומה המקומית העבה, שלבים IIB ו-IIC הינה בעלת פרוגנוזה ירודה משמעותית. למטופלים אלו אין כיום טיפול מונע, אולם ישנו מחקר מגייס כעת גם בישראל הבוחן Pembrolizumab אל מול אינבו (MK3475-716).

יש לציין כי מחקר הבודק שילוב של Ipilimumab במינון נמוך (1 מ"ג/ק"ג כל 6 שבועות) עם Nivolumab כטיפול מונע במחלה שלב III סיים גיוס חולים, אולם טרם התפרסמו תוצאותיו. שאלה נוספת אשר נותרה כעת לא פתורה היא משמעות הטיפול המונע אל מול המתנה למחלה גרורתית ומתן טיפול בעת זו. מחקר ה-KEYNOTEי054 אשר הוכיח את יעילות ה-Pembrolizumab אל מול אינבו, איפשר לקבוצת הביקורת לעבור לזרוע הטיפול במקרה של חזרה מחלה. כאשר נתונים אלו יבשילו תהיה תשובה לשאלה זו.

מחקרים חדשים בוחנים האם נכון יהיה להקדים את הטיפול האונקולוגי לזמן הטרום-ניתוחי (ניאואדג'ובנט) באוכלוסיות שונות של חולי מלנומה. אנחנו משתתפים במחקרים אלו ונעקוב אחר תוצאותיהם על מנת לראות את מקומם בסטנדרט הטיפולי.

השיפור ההולך וגובר בפרוגנוזה ובאפשרויות הטיפוליות בחולי מלנומה מחדד את הצורך בקשר בין הדרמטולוג לדרמטו-אונקולוג. על אף ההתקדמות בטיפולים, אין תחליף לגילוי מוקדם של המחלה בידי רופאי העור. יחד עם השיפור בהישרדות וייתכן אף החלמה ממלנומה גרורתית, עולה גם החשיבות של זיהוי מלנומות חדשות בחולים ותיקים. מנגד, יש חשיבות רבה להערכה הדרמטו-אונקולוגית על מנת לשקול צורך בטיפול מונע בהינתן האפשרויות המתפתחות תדיר.

מקורות:

  1. סילברמן ב, פישלר י, דכטיאר ר, קינן-בוקר ל. מלנומה של העור, עדכון נתוני תחלואה ותמותה, יוני 2019 [Internet]. הרישום הלאומי לסרטן, המרכז הלאומי לבקרת מחלות, משרד הבריאות; 2019 Nov. Available 
  2. Gershenwald JE, Scolyer RA. Melanoma Staging: American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8th Edition and Beyond. Ann Surg Oncol. 2018 Aug 1;25(8):2105–10.
  3. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O’Day S, Weber J, Garbe C, et al. Ipilimumab plus Dacarbazine for Previously Untreated Metastatic Melanoma. New England Journal of Medicine. 2011 Jun 30;364(26):2517–26.
  4. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, Weber JS, Margolin K, Hamid O, et al. Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. JCO. 2015 Feb 9;33(17):1889–94.
  5. Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob J-J, Mortier L, et al. Abstract CT188: 5-year survival and other long-term outcomes from KEYNOTE-006 study of pembrolizumab (pembro) for ipilimumab (ipi)-naive advanced melanoma. Cancer Res. 2019 Jul 1;79(13 Supplement):CT188–CT188.
  6. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob J-J, Rutkowski P, Lao CD, et al. Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. New England Journal of Medicine. 2019 Oct 17;381(16):1535–46.
  7. Ives NJ, Suciu S, Eggermont AMM, Kirkwood J, Lorigan P, Markovic SN, et al. Adjuvant interferon-α for the treatment of high-risk melanoma: An individual patient data meta-analysis. Eur J Cancer. 2017;82:171–83.
  8. Lotem M, Merims S, Frank S, Hamburger T, Nissan A, Kadouri L, et al. Adjuvant Autologous Melanoma Vaccine for Macroscopic Stage III Disease: Survival, Biomarkers, and Improved Response to CTLA-4 Blockade. J Immunol Res. 2016;2016:8121985.
  9. Engelstein R, Merims S, Eisenberg G, Cohen J, Frank S, Hamburger T, et al. Immune Monitoring of Patients Treated With a Whole-Cell Melanoma Vaccine Engineered to Express 4-1BBL. J Immunother. 2016;39(8):321–8.
  10. Eggermont AMM, Chiarion-Sileni V, Grob J-J, Dummer R, Wolchok JD, Schmidt H, et al. Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med. 2016 10;375(19):1845–55.
  11. Tarhini AA, Lee SJ, Hodi FS, Rao UNM, Cohen GI, Hamid O, et al. United States Intergroup E1609: A phase III randomized study of adjuvant ipilimumab (3 or 10 mg/kg) versus high-dose interferon-α2b for resected high-risk melanoma. JCO. 2019 May 20;37(15_suppl):9504–9504.
  12. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, Gogas HJ, Arance AM, Cowey CL, et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med. 2017 09;377(19):1824–35.
  13. Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, Long GV, Atkinson V, Dalle S, et al. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2018 May 10;378(19):1789–801.
  14. Long GV, Hauschild A, Santinami M, Atkinson V, Mandalà M, Chiarion-Sileni V, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. New England Journal of Medicine. 2017 Nov 9;377(19):1813–23.
  15. NCCN guidelines Version 3.2019 - October 22, 2019. Cutaneous Melanoma [Internet]. [cited 2019 Dec 1]. 
  16. Michielin O, van Akkooi A, Ascierto P, Dummer R, Keilholz U. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol [Internet]. [cited 2019 Dec 1]; 

 

 

נושאים קשורים:  סקירה,  מלנומה,  אימונותרפיה,  Ipilimumab,  pembrolizumab,  Nivolumab