מחקרים

עיכוב האנזים TDO משפר את היעילות של מעכבי נקודות בקרה חיסוניות

החוקרים הדגימו באמצעות מודל של עכברים כי שימוש במעכב TDO משפר את היעילות של טיפול עם Anti-PD1

Tryptophan 2,3-dioxygenaseי(TDO) הוא אנזים שמפרק Tryptophan ל-Kynurenine ובכך מוביל לדיכוי חיסוני. בדומה ל-Indoleamine 2,3-dioxygenaseי(IDO1),יTDO נחשב למטרה תרופתית רלוונטית לשיפור היעילות של אימונותרפיה לטיפול בסרטן. עם זאת, התפקיד שלו במסגרות שונות של אימונותרפיה לא אופיין באופן מלא.

במאמר הנוכחי, החוקרים תיארו מולקולה קטנה שמעכבת את TDO ומווסתת את Kynurenine ו-Tryptophan בדם, בכבד וברקמות הגידול במתן פומי. החוקרים הראו שהתרופה שיפרה את היכולת של תאי CTLA4 לעורר דחייה של גידולי CT26 המבטאים TDO.

במטרה לאפיין טוב יותר את TDO כמטרה טיפולית, החוקרים השתמשו בעכברי TDO-KO ומצאו ש-CTLA4 או Anti-PD1 יצרו דחייה של גידולי MC38 אצל עכברי TDO-KO, אך לא אצל עכברים רגילים (Wild type). מכיוון שגידולי MC38 לא מבטאים TDO, החוקרים ייחסו את התוצאות לרמות ה-Tryptophan הסיסטמיות הגבוהות אצל עכברי TDO-KO, אצלם חסר ה-TDO בכבד הדרוש לאחסון ה-Tryptophan מהדם.

החוקרים מצאו שהיעילות האנטי גידולית של Anti-PD1 נעלמה אצל עכברי TDO-KO שקיבלו תזונה דלה ב-Tryptophan שהובילה לנרמול ערכי ה-Tryptophan בדם שלהם. בנוסף, החוקרים הראו שגידולי MC38 ביטאו IDO1, שייתכן והגביל את היעילות של Anti-PD1 אצל העכברים הרגילים, מה שלא הודגם אצל עכברי TDO-KO בעקבות הרמות הגבוהות של ה-Tryptophan. לפיכך, טיפול בעכברים עם מעכב IDO1 שיפר את היעילות של Anti-PD1 בעכברים רגילים, אך לא בעכברי TDO-KO.

תוצאות המחקר מחזקות את ההתפתחות הקלינית של השימוש במעכבי TDO במטרה להגביר את היעילות של אימונותרפיה בגידולים המבטאים TDO ומראות כי ייתכן ויש להם יעילות גם בהיעדר ביטוי TDO בגידול.

מקור:

 Schramme, F. et al. (2020) Cancer Immunology Research 8,1.

נושאים קשורים:  מחקרים,  טריפטופן,  אנזים TDO,  אנזים IDO,  אנטי PD1,  אימונותרפיה
תגובות